חכמי בבל עומדים חסרי אונים מול דרישתו של המלך, ומודים במוגבלות השכל האנושי. הם מצהירים כי התעלומה שהוצגה בפניהם חוצה את גבולות היכולת האנושית ושייכת באופן בלעדי לעולם הרוחני.
הפרשנים מסכימים כי משמעות המילים וּמִלְּתָא דִי מַלְכָּה שָׁאֵל יַקִּירָה היא שהדבר שהמלך מבקש הוא בעל משא כבד, קשה להשגה ובלתי אפשרי לפתרון אנושי. בנוסף, יש המפרשים את המילה יַקִּירָה מלשון יקר וכבוד, כלומר מדובר בדבר כה נכבד שראוי לבקשו רק מגורמים עליונים ולא מבני אדם [אבן עזרא, ביאור שטיינזלץ].
על פי פרשנות נוספת, דברי החכמים מבטאים גם חנופה למלך. הם טוענים כי מאחר שחכמתו של המלך עצמו כה רמה ונישאה, הרי שכל חידה שנבצר ממנו לפתור היא בהכרח חמורה וקשה מאין כמותה. לכן, ברור שאין אדם אחר שיכול לעמוד מול חכמתו ולפתור את מה שהוא עצמו לא הצליח, והם מבינים כי הוא מנסה אותם בחכמתו [אלשיך].
כאשר החכמים קובעים כי רק האֱלָהִין יכולים לפתור את התעלומה, הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהכוונה למלאכים העליונים, שאין להם גוף והם אינם מתגוררים עם בשר ודם. בהקשר זה מובא הסבר מעמיק ולפיו המלאכים הם צורות אמת טהורות נטולות גוף, ומהם נגזרות נשמות בני האדם. מכיוון שנשמות האדם כלואות בתוך גוף חומרי, הן מסוגלות לקלוט נסתרות רק במעט, בעיקר במהלך חלומות הלילה, כאשר הנשמה משתחררת זמנית מטרדות הגוף וצרכיו [אבן עזרא].
רובד דרשני עמוק עולה מתוך המילים וְאׇחֳרָן לָא אִיתַי (ואחר אין). על פי המדרש, דבריהם טמנו בחובם רמז לאהרן הכהן. החכמים הודו בפני נבוכדנצר שהאדם היחיד שהיה מסוגל להגיד לו את פתרון החלום הוא הכהן הגדול הלובש את האורים והתומים, אך הוא איננו כאן. תשובה זו עוררה את זעמו של המלך, שהטיח בהם: "אם היה כל כך הרבה כוח באותו בית, כיצד נתתם לי עצה להחריבו?!", ומיד ציווה להרוג אותם [רש"י, מנחת שי].