בעקבות חטאי העם, התרחש שבר היסטורי ורוחני שבו סילק ה' את שכינתו מהמרכז הדתי הראשון שנקבע בארץ ישראל. המילה וַיִּטֹּשׁ מבטאת עזיבה ונטישה [מצודת ציון, ביאור שטיינזלץ], אירוע שהתרחש היסטורית בימי עלי הכהן [מצודת דוד]. נטישת מִשְׁכַּן שִׁלוֹ מסמלת את הפסקת השראת השכינה בחלקו של שבט אפרים, לקראת בחירת מקום חלופי וקבוע בחלקו של שבט בנימין [תורה תמימה].
הפרשנים נחלקים לגבי משמעות הנטישה. יש המפרשים כי הכוונה היא למבנה המשכן עצמו שנמסר לידי האויבים ונחרב [ביאור שטיינזלץ]. לעומתם, אחרים מסבירים כי הנטישה מתייחסת לארון הברית, המכונה "עוזו" של ה', שעזב את המשכן ונלקח בשבי במלחמה מול הפלשתים [רד"ק, מאירי]. הכתוב מכנה את המשכן בשילה אֹהֶל, אף על פי שהיה מבנה בנוי, משום שהיה מורכב מקירות אך חסר תקרת קבע, ומכוסה ביריעות בלבד [רד"ק, אבן עזרא].
הביטוי אֹהֶל שִׁכֵּן בָּאָדָם מתאר את המקום שבו בחר ה' לשכון בתוך בני ישראל [רד"ק, מצודת דוד]. יש המפרשים ביטוי זה כתיאור של חורבן, שבו ה' נטש את האוהל והפקירו בידי בשר ודם [מאירי], כך שה' לא קבע עוד את משכנו במקום פיזי מסוים בין בני האדם [ביאור שטיינזלץ]. מנגד, יש המציעים כי עם נטישת המשכן הכללי, עברה השכינה לשרות בין בני אדם פרטיים [ביאור שטיינזלץ].
גישה מעמיקה נוספת רואה בפסוק יסוד רוחני, ולפיו מקום מושבו האמיתי של ה' אינו בעצים ובאבנים, אלא בתוך בני האדם עצמם. כאשר העם שלם וראוי, ה' שוכן בתוכו, אך כאשר הם חוטאים, אין עוד משמעות למבנה הפיזי ולכן הוא ננטש [אלשיך]. מנקודת מבט נוספת, חורבן המשכן מבטא דווקא את רחמי ה' על עמו; במקום לכלות את ישראל בעקבות חטאיהם, ה' כילה את זעמו במשכן הפיזי, משום שישראל החשובים בעיניו ניצלו, וזהו שאמר הכתוב שהאוהל נועד רק בעבור האדם [אלשיך]. בנוסף, מודגש כי הנטישה מתייחסת אך ורק למשכן התחתון והגשמי שהוקם בארץ, ולא למשכן הרוחני המקביל לו בשמיים [אלשיך].