השאיפה לחיים של דבקות רוחנית נתקלת לא פעם בהפרעות המאיימות להסיט את האדם מדרכו. בקשתו של המשורר היא להסיר מעליו את המכשולים וההטרדות המונעים ממנו עבודת ה' שלמה ורציפה.
המילה מְרֵעִים מתפרשת כרשעים ואנשים רעים. הגישה המרכזית בקרב רוב הפרשנים היא שהמשורר פונה אל אותם רשעים בדרישה שיעזבו אותו לנפשו, כדי שלא יטרידו אותו ויפריעו לו בקיום המצוות כראוי. ההפרעה אינה נובעת בהכרח מסכנה פיזית, אלא מעצם ההתעסקות במאבק; גם כאשר ה' מגן על המשורר במלחמותיו, הטרדה והעיסוק בהתגוננות גורמים לו לביטול תורה ומצוות [מלבי"ם]. גישה קרובה רואה בנוכחות הרשעים סכנה רוחנית של ממש, והקריאה סוּרוּ נועדה להרחיק אותם כדי שלא יסיתו וידיחו את המשורר לעשיית רע [מצודת דוד].
בשונה מהפירוש המזהה את הרשעים כאויבים אנושיים וחיצוניים, יש המפרשים את הקריאה סוּרוּ כפנייה פנימית של האדם אל מחשבותיו הטורדות והמסופקות, המפריעות לו להתרכז בשמירת המצוות [אבן עזרא].
השימוש הייחודי בביטוי מִצְוֹת אֱלֹהָי (ולא בשם ה' המפורש) מקבל משמעות עמוקה. פירוש אחד קושר זאת למציאות של גלות: ה"מרעים" הם מלשינים שגרשו את המשורר מנחלת ה' אל מחוץ לארץ ישראל, מקום שעליו נאמר כי הדר בו דומה למי שאין לו אלוה. בהרחקתם, יוכל המשורר לשוב ולקיים את המצוות בארץ ישראל, שם ה' נקרא אלוהיו [אלשיך]. במובן נוסף, קיום מִצְוֹת אֱלֹהָי משמעו הידבקות במידותיו של הבורא; המשורר מצהיר כי עם הסרת האויבים הוא אינו חפץ לרדוף איש בחזרה, אלא לקיים את המצוות שה' בעצמו מקיים – להיות חנון, רחום ומטיב לכל [אלשיך].